1. Juni 2023
Forscher der U of T finden eine Schwachstelle in COVID-19-Omicron-Varianten, die die Übertragbarkeit verringert
Forscher der Universität Toronto haben herausgefunden, dass Omicron-Varianten des COVID-19-verursachenden Virus durch Mutationen im Spike-Protein, die verhindern, dass sich das Virus an Zellen bindet und in Zellen eindringt, an ihrer Fähigkeit gehindert werden können, Menschen zu infizieren.
Das Spike-Protein ist ein charakteristisches Merkmal von Viren, das sich auf ihrer Außenoberfläche befindet. Die Forscher fanden heraus, dass Mutationen in diesem Protein die Empfindlichkeit von Omicron-Varianten gegenüber chemischer Reduktion beeinflussen, ein Prozess, der die Ausbreitung von Omicron-Varianten verhindern kann und möglicherweise durch Aerosoltherapie an Patienten verabreicht werden könnte.
„Während eine Infektion durch die Omicron-Variante in der Regel zu milderen Symptomen führt, ist diese Variante einzigartig in der Art, wie leicht sie sich verbreiten kann“, sagte Zhong Yao , Hauptautor der Studie und leitender wissenschaftlicher Mitarbeiter im Labor von Igor Stagljar, einem Professor an der U of T's Donnelly Center für Zell- und Biomolekularforschung. „Unsere Studie zeigt deutlich eine erhebliche Anfälligkeit von Omicron gegenüber chemischer Reduktion, die bei früheren Varianten des Coronavirus entweder nicht gefunden wurde oder viel weniger wirksam war.“
Das Journal of Molecular Biology veröffentlichte die Ergebnisse kürzlich.
Die Forscher fanden heraus, dass Omicron-spezifische Mutationen im Spike-Protein des Virus seine Fähigkeit verringern, an einen Schlüsselrezeptor in Wirtszellen namens ACE2 zu binden. Die Rezeptorbindungsdomäne des Spike-Proteins, deren Oberfläche mit dem ACE2-Rezeptor in Kontakt kommt, besteht aus mehreren Disulfidbindungen. Das Team zeigte, dass zwei dieser Bindungen, an denen die Disulfide C480-C488 und C379-C432 beteiligt sind, sehr anfällig für die Spaltung durch chemische Reduktion sind.
Die innere Umgebung einer Zelle befindet sich im Vergleich zur Oberfläche in einem natürlich reduzierten Zustand und unterstützt normalerweise keine Disulfidbindungen. Im Gegensatz dazu enthalten extrazelluläre Proteine und Proteindomänen Disulfidbindungen, die oxidiert werden, wodurch eine strukturelle Konformation entsteht, die ihnen bei der Bindung an Rezeptoren hilft.
Durch das Aufbrechen von Disulfidbrücken verändert sich die Konformation der Proteine, sodass sie nicht mehr in ihre Rezeptoren passen. Durch die Behandlung des Omicron-Spike-Proteins mit einem Reduktionsmittel werden die Disulfidbindungen an der Oberfläche aufgebrochen, wodurch die Bindung des Spike-Proteins an den ACE2-Rezeptor verhindert wird.
„Während Mutationen im Allgemeinen die Übertragbarkeit von Omicron-Subvarianten sowie ihre Fähigkeit, dem Immunsystem zu entgehen, erhöht haben, stellt diese Anfälligkeit für die Disulfidspaltung potenzielle Angriffspunkte für die Behandlung von Omicron-Infektionen dar“, sagte Stagljar, der auch Professor für ist Biochemie und Molekulargenetik an der medizinischen Fakultät Temerty der U of T.
Eine mögliche Behandlungsmethode, die sich die strukturelle Anfälligkeit von Omicron zunutze macht, ist die Aerosoltherapie. Reduktionsmittel können in höheren Konzentrationen für den Körper giftig sein und möglicherweise Nichtzielproteine schädigen. Die Aerosoltherapie überwindet dieses Hindernis, indem sie das Reduktionsmittel direkt in die Lunge abgibt, die eine höhere Konzentration des Reduktionsmittels verträgt als der Rest des Körpers.
Die Forscher fanden heraus, dass Omicron-Varianten besonders empfindlich auf ein Antioxidans namens Bucillamin reagierten, das von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zugelassen ist.
„Obwohl Omicron insgesamt weniger tödlich ist, stellt es dennoch eine Bedrohung für ältere, immungeschwächte und ungeimpfte Gruppen dar“, sagte Yao. „Es ist hilfreich, den Mechanismus zu verstehen, durch den Omicron-Varianten zwischen Menschen übertragen werden, damit wir ihn für therapeutische Behandlungen nutzen und besser vorbereitet sein können"
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